1938年1月中旬，第769团调出4个连，与第129师直属骑兵连组成东进纵队，由第386旅副旅长陈再道率领，进入平汉铁路（今北京—汉口）以东，开辟冀南抗日根据地。2～3月，第769团和由冀西游击支队改编的第129师独立团在正太铁路沿线展开交通破袭战，参加响堂铺伏击战。4月中旬，随师主力参加晋东南反日伪军“九路围攻”作战。下旬，东进冀鲁平原，参加改编游杂武装、扩编部队等工作，扩大了冀南抗日根据地。

1938年6月12日，第769团、第129师独立团和独立支队合编为新第385旅，陈锡联任旅长，谢富治任政治委员，汪乃贵任副旅长，范朝利任参谋长，谢富治兼任政治部主任（后黄振棠），全旅共约8000人。

8月初，谢富治率旅机关一部和独立支队第3营由太行到达平汉铁路以东地区，于31日在河北省新河县将独立支队与冀豫支队合编为八路军冀豫抗日游击支队（简称冀豫支队），归第385旅建制，辖由原冀豫支队改编的第1团和独立支队改编的第2团，在赵县、藁城、束鹿、宁晋、晋县等地开展工作。

10月，第385旅参加正太铁路破击战，策应晋察冀军区部队反击日军对五台、阜平地区的围攻。11月，第769团、独立团在太行、九龙两游击支队配合下，参加反击日伪军的“六路围攻”。1939年6月，第385旅进行整编和整训，独立团改为独立第1团，冀豫支队由冀南返太行归建，改编为独立第2团，原冀豫支队一部以第385旅独立第3团番号留平汉铁路以东地区开展工作。同月，赵辉楼任副旅长，曾绍山任旅参谋长。

7月，第385旅参加太行区反击日军“扫荡”的作战。12月，旅主力参加邯（郸）长（治）战役。1939年冬～1940年春，在国民党顽固派掀起第一次反共高潮期间，第385旅奋起反击，歼灭国民党顽军6400余人。在此期间，卢仁灿任旅政治部主任。5月上旬，参加白晋铁路（白圭—晋城）破击战。

6月，部队整编，除第769团番号未变外，独立第1、第2团分别改称第13、第14团。独立第3团番号撤销，部队分别编入上述两团。8～12月，参加百团大战，在正太铁路西段进行破击战和反击日军的报复“扫荡”。1941年8～12月，第385旅先后参加了邢沙永战役和太行区秋、冬季反“扫荡”作战及平汉铁路破击战。1942年，第385旅在极其困难的情况下，挫败了日伪军夏季、秋季“扫荡”和多次“治安强化运动”，进行了反击国民党顽军的浮（山）翼（城）战役，并派出小部队和武装工作队深入敌占区，协助当地中共组织广泛开展群众性的游击战争。